Mit der Veröffentlichung einer lang erwarteten Arbeit über ein BPAN-Mausmodell haben Forscher auf der ganzen Welt nun Zugang zu diesen Mäusen für Studien.

Wissenschaftler unter der Leitung von Dr. Holger Prokisch von der Technischen Universität München haben einen Mäusestamm geschaffen, indem sie das Gen, das mit der Beta-Propeller-Protein-assoziierten Neurodegeneration (BPAN) assoziiert ist, systemisch, also im ganzen Körper, inaktivierten oder ausschalteten. BPAN gilt inzwischen als die häufigste Form von NBIA.

Im entsprechenden Fachartikel von Dr. Arcangela Iuso (Helmholtz Zentrum München) wird das neue Mausmodell auch umfassend charakterisiert. Es wird berichtet, dass die Mäuse ab dem Alter von vier Monaten zunehmende Probleme mit dem Nervensystem zeigten, einhergehend mit Hör- und Sehstörungen. Bei den Mäusen kam es nicht zu einer Eisenanreicherung im Gehirn.

Spezifische biochemische Veränderungen deuten jedoch darauf hin, dass bei Fehlen des Autophagie-Gens WDR45 die Mitochondrien nicht genügend Energie produzieren, sodass die betroffenen Zellen nicht richtig funktionieren können. Die Arbeit zeigt, dass das Knock-out-Mausmodell die drei anderen BPAN-Mausmodelle ergänzt, die zuvor in der Literatur beschrieben wurden und vergleicht die verfügbaren Mausmodelle miteinander. Die in München entwickelte systemische BPAN-Maus stellt ein weiteres robustes Modell dar, um Medikamente gegen die Krankheit zu testen und zu untersuchen, wie BPAN die Systeme des Körpers beeinflusst und funktionelle Veränderungen mit gesundheitlichen Folgen verursacht.

Die in der Fachzeitschrift „Mammalian Genome“ veröffentlichte Arbeit trägt den Titel „A comprehensive phenotypic characterization of a whole-body Wdr45 knock-out mouse“. Sie ist im sogenannten „Open Access“ frei zugänglich und kann abgerufen werden unter: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34043061/

Forscher, die die Mäuse zu Studienzwecken bestellen möchten, können dies über ein Formular tun, das vom Helmholtz Zentrum München bereitgestellt wird unter: https://www.infrafrontier.eu/search?keyword=EM:13607 Auf der Website wird darauf hingewiesen, dass es aufgrund der Pandemie zu Verzögerungen bei der Bearbeitung der Bestellungen kommen kann.

Die Entwicklung der BPAN-Maus geht zurück auf eine Finanzierung des Projekts durch die NBIA Disorders Association Prokisch in Höhe von 67.760 US-Dollar im Jahr 2015. Personalwechsel im Projektverlauf führten jedoch zu Verzögerungen bei der Veröffentlichung der Arbeit und der Bereitstellung des Mausstamms. Es ist der Hartnäckigkeit von Dr. Iuso bei der Publikation und den fortgesetzten Bemühungen von Dr. Prokisch zu verdanken, dass der Mausstamm jetzt interessierten Forschern zur Verfügung steht.

Quelle: Newsletter der NBIA Disorders Association vom September 2021
übersetzt mithilfe der kostenlosen Version von https://www.deepl.com/translator und überarbeitet von Angelika Klucken

Prof. Dr. Lena Burbulla konnte kürzlich ein Projekt zur Erforschung der Beta-Propeller-Protein Assoziierten Neurodegeneration (BPAN) erfolgreich abschließen. Das Projekt, 2019 mit einem Gesamtbudget von 65.000 € von Aisnaf, NBIADA und Hoffnungsbaum e.V. gemeinsam finanziert, wurde an der Northwestern University in Chicago über einen Zeitraum von 18 Monaten durchgeführt.

BPAN wird durch Mutationen im WDR45-Gen verursacht, das an der Autophagie beteiligt ist, einem Mechanismus, durch den nicht benötigte Bestandteile unserer Zellen abgebaut und recycelt werden. Bis heute ist nicht geklärt, wie es von der Mutation des WDR45-Gens zur Anhäufung von Eisen im Gehirn und zu all den Krankheitsmerkmalen kommt, die bei Patienten mit BPAN beobachtet werden.

Defekte Lysosomen tragen zur Eisenspeicherung in den neuronalen Zellen bei.

Um diese Mechanismen zu verstehen, generierte die Forscherin zunächst Neurone aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die aus kleinen Hautlappen von Patienten gewonnen wurden. Aus der Untersuchung dieser Neuronen ging hervor, dass das WDR45-Gen wahrscheinlich am Prozess der Autophagie beteiligt ist, der letztendlich zum Abbau von Proteinen in den Lysosomen führt. Lysosomen sind Organellen, also „kleine Organe“ innerhalb einer Zelle, die ihre Hauptfunktion in der Sammlung von Zellabfall und dessen Transport aus der Zelle haben. Die Lysosomen in BPAN-Neuronen weisen wohl Defekte auf. Sie sind daher nur vermindert in der Lage, Proteine und Zellorganellen korrekt zu entsorgen. Dies könnte u.a. auch eisenbindende Proteine betreffen. Sollte sich dies in weiteren Studien bestätigen, könnte es eine mögliche Erklärung für die in den Neuronen von BPAN-Patienten beobachtete pathologische Ansammlung von Eisen sein. Bei der Untersuchung der Neurone wurde auch eine Anhäufung von Neuromelanin festgestellt, was auf eine schlechte Eisenregulierung zurückzuführen sein dürfte. Neuromelanin ist in der Tat eines der Moleküle, die Eisen binden können und typischerweise in dopaminergen Neuronen vorhanden sind – den Neuronen, die bei BPAN am meisten betroffen sind. Prof. Burbulla’s Studien am humanen BPAN-Modell sind vielversprechende vorläufige Befunde, die in weiteren Studien allerdings noch genauer untersucht werden müssen.

Mini-Gehirn als dreidimensionales Krankheitsmodell zeigt BPAN-typische Veränderungen

Ein weiteres Ziel des Projekts war es, anspruchsvollere Modelle der Krankheit, sogenannte Mini-Gehirne, zu erstellen. Aus iPSCs der Patienten konnte Dr. Burbulla dreidimensionale zelluläre Strukturen erzeugen. Natürlich ist das menschliche Gehirn viel komplexer als die im Labor hergestellten Mini-Gehirne – und dennoch erlauben es diese , die Krankheit in einem „Gehirn-ähnlichen“ Systemnachzubilden und zu studieren.

Die durchgeführten Analysen haben bestätigt, dass die Mini-Gehirne Strukturen enthalten, die typisch für die von BPAN betroffenen Hirnregionen sind, und haben jene pathologischen Veränderungen aufgezeigt, die denen ähneln, die in einfacheren zellulären Modellen beobachtet werden, wie z. B. die Defekte in den Lysosomen und die Anhäufung von Neuromelanin.

Erforschung therapeutischer Strategien bei BPAN

Ein dritter Teil des Projekts zielte auf die Erforschung von therapeutischen Strategien. Unter den getesteten Ansätzen wurden interessante vorläufige Ergebnisse mit antioxidativen Molekülen erzielt, die in den Modellen eine teilweise Verbesserung der Defekte zeigten. Letztlich eröffnen die Ergebnisse des Projekts, obwohl sie noch vorläufig sind, neue und interessante Perspektiven auf die Funktionen des WDR45-Gens im Hinblick auf die Rolle, die es in Neuronen spielt, sowie im Hinblick auf mögliche neue therapeutische Strategien.

Prof. Lena Burbulla wechselt nach München

Nach Abschluss dieses Projekts ist Prof. Burbulla von der Northwestern University in Chicago inzwischen an das Biomedizinische Zentrum an der Ludwig-Maximilians-Universität in München gewechselt, wo sie im Rahmen des SyNergy-Exzellenzclusters das vom Europäischen Forschungsrat geförderte Projekt „oxDOPAMINE“ leitet. In diesem Projekt will sie untersuchen, warum Nervenzellen im Mittelhirn anfällig für eine Anreicherung des oxidierten Neurotransmitters Dopamin sind und in der Folge degenerieren. Da sie vermutet, dass neben einem defekten Dopamin-Stoffwechsel auch ein gestörter Eisenhaushalt dabei eine kritische Rolle spielt, möchte die Forscherin neben der relativ häufigen Parkinson-Erkrankung auch seltenere neurodegenerative Erkrankungen in den Blick nehmen. Forschung an BPAN wird deshalb auch Bestandteil ihrer Projekte sein.

Hoffnungsbaum e.V. freut sich sehr, dass in zukünftigen Forschungsprojekten von Frau Prof. Burbulla auch die NBIA-Erkrankungen eine Rolle spielen werden, die angesichts der wissenschaftlichen Fragestellungen rund um den gestörten Eisenhaushalt dafür ein optimales Forschungsmodell darstellen.

Redaktionelle Bearbeitung: Angelika Klucken

Korrekturen: Prof. Lena Burbulla

Quellen:
https://www.lmu.de/de/newsroom/news-und-events/news/sechs-neue-erc-grants-an-der-lmu.html
Lay Summary zum Projekt: “Mechanistic insights into iron accumulation in WDR45 mutant neurons linked to β-propeller-associated neurodegeneration”