BPAN-Forscher entwickelt Stammzellmodell und wartet auf Finanzierung für geplantes Medikamentenscreening
Dr. Paul Lockhart
Lockhart erhielt im Februar 2020 60.561 Dollar aus dem Förderprogramm „2019 Million Dollar Bike Ride“ (MDBR), das US-Familien unterstützt haben. Er plante, das Arzneimittelscreening nach seinen ersten Erkenntnissen durchzuführen, aber die Pandemie führte zu Personalknappheit und viel höheren Kosten für das Arzneimittelscreening als erwartet. Infolgedessen hat er in diesem Frühjahr 25.814 Dollar an nicht ausgegebenen Mitteln zurückgegeben. Dieses Geld wurde zu den diesjährigen Spenden für das von der University of Pennsylvania gesponserte MDBR hinzugefügt und wird nun zur Finanzierung von zwei BPAN-Forschungsstipendien in Höhe von 60.000 Dollar im Rahmen der aktuellen Ausschreibung beitragen.
Lockhart sagt, dass das Modell, das er mit Stammzellen von BPAN-Patienten entwickelt hat, dazu dienen wird, 3.000 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Substanzen auf der Suche nach einer BPAN-Behandlung zu untersuchen. Der Screening-Prozess wird eine mehrjährige Finanzierung erfordern, um Medikamente zu identifizieren, die die normale Zellfunktion, die so genannte Autophagie, wiederherstellen können, d. h. den Abbau und das Recycling in geschädigten Zellen.
Lockharts Projekt trug den Titel „Entwicklung neuartiger menschlicher Stammzellmodelle von BPAN für die Krankheitsmodellierung und das Arzneimittelscreening“ und war Teil eines größeren Projekts, das die erste Forschung zu BPAN in Australien war. Es wurde 2019 durch eine anonyme Spende in Höhe von 200 000 Dollar zu Ehren von Angus Hunter ermöglicht, der an BPAN leidet. Die Hunters leben in Melbourne und setzen sich aktiv dafür ein, das Bewusstsein für BPAN zu schärfen und Mittel für die BPAN-Forschung bereitzustellen.
Lockharts Team verwendete Hautzellen von sechs betroffenen Kindern. Diese Proben wurden in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) umgewandelt, die dann in fast jede Art von menschlichen Zellen umgewandelt werden können.
Das Team veränderte das Gen, um eine identische, passende (isogene) iPSC zu erzeugen, die die genetische Veränderung, die BPAN verursacht, korrigiert. Die Forscher wandelten diese identischen Paare in einer Laborschale in Gehirnzellen um und analysierten sie, um festzustellen, welche Auswirkungen die genetische Veränderung auf die Zellstruktur und -funktion hatte. Diese biochemischen Studien untersuchten, wie gut der Autophagie-Prozess in den mutierten Zellen funktionierte.
Lockhart, der auf der Familienkonferenz der NBIA Disorders Association 2021 über diese Arbeit sprach, sagte, dass aus den iPSC eine Methode zur erfolgreichen Erzeugung von Neuronen und auch Glia-Zellen entwickelt wurde, die im Wesentlichen normal funktionieren. Dies zeigte, dass die genetische Veränderung keine signifikanten Auswirkungen auf die Fähigkeit der Zellen hatte, zu überleben, sich in verschiedene Arten von Gehirnzellen umzuwandeln und die Verbindungen zwischen Zellen zu bilden, die für die Gehirnfunktion entscheidend sind.
Darüber hinaus zeigte die Analyse des Autophagie-Stoffwechsels, dass dieser bei den betroffenen Zellen im Vergleich zu den Kontrollpersonen nicht richtig funktionierte. Dieser Befund bestätigte, dass das iPSC-Modell das wiedergeben kann, was in anderen Zell- und Tiermodellen beobachtet wurde, und zeigt seine Nützlichkeit als präklinisches Modell zum Verständnis der Auswirkungen von BPAN auf die Gehirnfunktion. Obwohl Lockhart nicht in der Lage war, weitere Studien durchzuführen, konnte seine Gruppe nachweisen, dass Rapamycin, ein von der FDA zugelassenes Medikament, die Autophagie-Aktivität in dem Modell steigern kann.
Dieses präklinische „Gehirnzellen“-Modell von BPAN ist wichtig, so Lockhart, weil es „bedeutet, dass wir die Gehirnzelltypen erzeugen können, die bei Personen mit BPAN spezifisch betroffen sind. Dazu gehören kortikale Neuronen, die für die kognitive Funktion wichtig sind, und dopaminerge Neuronen, die für die Bewegung wichtig sind“.
Lockhart plant, seine Ergebnisse zu veröffentlichen und wird ein Medikamentenscreening durchführen, sobald die Finanzierung gesichert ist.
Übersetzung des Originalartikels von Patricia Wood aus dem September-Newsletter der NBIA DA:
https://www.nbiadisorders.org/images/newsletters/NBIA_Disorders_Association_September_2023_Newsletter.pdf
