Robin Ketteler (siehe Bild), Professor für translationale Zell-Biologie am University College London (UCL), erhielt 2019 eine Förderung der NBIA Disorders Association. Er ist Experte für die Entdeckung von Wirkstoffen mit Arzneimittelpotential. Sein Team setzte innovative Screening-Technologien ein, um Tausende von niedermolekularen Verbindungen daraufhin zu prüfen, welche davon die Autophagie in einem neuronalen BPAN-Zellmodell wiederherstellen könnten.

Das verwendete BPAN-Zellmodell war in einem ebenfalls von der NBIA Disorders Association geförderten Vorläuferprojekt von den UCL-Kollegen Professor Manju Kurian und Dr. Apostolos Papandreou seit 2014 entwickelt worden. Mit modernsten technischen Verfahren untersuchten sie es, um Unterschiede zu gesunden Zellen zu erkennen und fanden in den BPAN-Neuronen abnorme Mengen von Genen und Proteinen, die im Eisenstoffwechsel eine Rolle spielen.

In Zusammenarbeit mit Kurian und Papandreou konnte Kettelers Forschungsgruppe jetzt beim Wirkstoffscreening mehrere Moleküle identifizieren, die in der Lage waren, die Autophagie zu verbessern und nun für die nächste Teststufe in Frage kommen. Einige dieser Verbindungen sind bereits von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA als Medikamente zum Einsatz bei anderen Krankheiten zugelassen.

Die nächsten Schritte sollen sicherstellen, dass diese Moleküle auch in der komplexeren Umgebung des Gehirns wirken und die Hirnregionen erreichen können, die am meisten Unterstützung benötigen. Zu diesem Zweck plant Kettelers Forschungsgruppe die Entwicklung von Gewebemodellen von BPAN unter Verwendung dreidimensionaler Zellmodelle. Ketteler bemüht sich derzeit um zusätzliche Fördermittel für eine Fortsetzung dieser Forschung.

Eine kürzlich abgeschlossene BPAN-Studie unter der Leitung von Dr. Hong Zhang (siehe Bild) hat zu einem neuen Verständnis darüber geführt, wie ein Gendefekt BPAN verursacht und wie er korrigiert werden könnte. Zhang ist Gastprofessor an der Medizinischen Schule der Universität von Massachusetts und Forscher am Institut für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Peking. Er und sein Team arbeiten nun auf der Grundlage der Studienergebnisse an einer Behandlungsstrategie für BPAN.

Gefördert wurde das Projekt von der NBIA Disorders Association und der University of Pennsylvania, die jährlich ein Benefiz-Radrennen zugunsten Seltener Erkrankungen organisiert und den pro Patientenorganisation gesammelten Betrag jeweils verdoppelt. So kamen 2017 und 2018 für die BPAN-Forschung mehr als 102.000 $ für zusammen, die an Dr. Zhang vergeben werden konnten. Erste Veröffentlichungen aus dem Projekt liegen bereits vor.

Auch Zhang und sein Team konzentrierten sich darauf, die Ursachen für neuronale Schäden bei BPAN zu identifizieren. Sie stellten eine Störung der Autophagie durch eine Mutation im WDR45-Gen und -Protein fest. Zhang erzeugte Mausmodelle mit deaktiviertem (Knockout) oder fehlendem Wdr45-Gen im zentralen Nervensystem. Das Team untersuchte auch ein eng verwandtes Gen, WDR45b, das eine weitere neurologische Krankheit, die mit geistiger Behinderung einhergeht, verursacht. Diese Mäuse schnitten bei Lern- und Gedächtnistests schlecht ab.

Zhang und sein Team machten eine wichtige Beobachtung zum fehlerhaften Autophagie-Prozess. Bei normalen Zellen sind die Abfallstoffe in der Zelle in einen kleinen Beutel, ein so genanntes Autophagosom, eingewickelt. Das Autophagosom transportiert den Abfall dann durch die Zelle bis zu einem anderen Beutel, dem so genannten Lysosom. Dort verschmilzt das Autophagosom mit dem Lysosom, und der Abfall wird dann abgebaut und recycelt.

In den Nervenzellen, denen die Proteine WDR45 und WDR45b fehlten, stellte Zhangs Team jedoch fest, dass die Abfallstoffe zwar von den Autophagosomen aufgenommen wurden, die Autophagosomen sich aber nicht mit den Lysosomen zum Entladen und Recyceln verbinden konnten. Um diese Funktionsstörung zu beheben, versuchten die Forscher, die Störungsstelle zu umgehen. Sie fanden heraus, dass sie durch die Hemmung der Modifikation eines anderen Proteins, der O-GlcNAcyclation von SNAP29, die Autophagiedefekte in Zellen mit WDR45/45B-Mutation umkehren konnten. Zhang ist der Ansicht, dass dieser Befund einen vielversprechenden Weg für eine Behandlung aufzeigt.

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