Genetik von NBIA
Hier haben wir Grundlagen zu genetischen Fragen in Bezug auf NBIA zusammengestellt.
Die hier bereitgestellten Informationen können nur eine grobe Orientierung bieten und decken nicht jeden Einzelfall ab, weshalb wir allen betroffenen Familien dringend empfehlen, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen. Wenden Sie sich bitte an das Genetiklabor, das auch die NBIA-Diagnose gestellt hat. Die Kosten übernimmt in der Regel die Krankenkasse.
NBIA ist genetisch sehr vielfältig. Mehr als 15 Gene sind bis jetzt in der Fachliteratur beschrieben (siehe Was ist NBIA?). Weitere genetische Ursachen werden derzeit erforscht. NBIA-Erkrankungen, die (noch) keinem der bekannten Gene zugeordnet werden können, nennt man idiopathische NBIA.
Die menschlichen Gene liegen im Normalfall auf 46 Chromosomen, jeweils 23 von der Mutter und vom Vater. 22 dieser Chromosomenpaare bezeichnet man als Autosomen, 1 Chromosomenpaar nennt man Geschlechtschromosomen (Gonosomen, X/Y). Frauen tragen so normalerweise von allen Genen zwei funktionierende Kopien in sich. Da Männer bei den Geschlechtschromosomen nur ein X-Chromosom besitzen, fehlt ihnen für die dort codierten Gene eine Backup-Kopie. Das Karyogramm rechts zeigt sortiert alle 23 Chromosomenpaare eines Mannes.
Trägt ein Mensch eine mutierte, also defekte, Kopie eines Gens, ist sie oder er Träger der Mutation. Bei rezessiven Genen hat eine Mutation in einer der beiden Kopien für den Träger keine Folgen und die Krankheit bricht nur aus, wenn beide Kopien des Gens eine Mutation aufweisen würden. Man spricht dann von autosomal-rezessiver Vererbung. So werden die meisten NBIA-Erkrankungen vererbt.
Nur einzelnen NBIA-Erkrankungen werden autosomal-dominant vererbt, d. h. dass eine mutierte Gen-Kopie ausreicht, um die Krankheit ausbrechen zu lassen.
Eine weitere Ausnahme ist BPAN. Hier entsteht die Mutation fast immer spontan im Kind, meist kurz nach der Befruchtung oder schon in der Keimbahn. Man spricht dann von einer Neumutation oder De Novo Mutation.
Vererbung der meisten NBIA-Erkrankungn
Wenn eine Kopie eines rezessiven Gens eine Veränderung (Mutation) in sich birgt, ist der „Träger“ der Mutation zwar gesund, kann aber das mutierte Gen vererben. Rezessive Erkrankungen treten nur auf, wenn beide Eltern Träger für dasselbe Leiden sind und beide das mutierte Gen an ihr Kind weitergeben. Rein statistisch gesehen liegt die Wahrscheinlichkeit bei 1:4 (25%), dass zwei Träger ein von NBIA betroffenes Kind bekommen, bei 2:4 (50%), ein Kind zu bekommen, das ebenfalls Träger ist, und bei 1:4(25%), ein Kind zu bekommen, an das die Genmutation nicht weitervererbt worden ist. Die meisten NBIA-Erkrankungen werden auf diese Weise, also autosomal-rezessiv, vererbt.
Ausnahmen
Bei der autosomal-dominanten Vererbung reicht eine mutierte Genkopie von einem in der Regel selbst betroffenen Elternteil aus, um die Erkrankung auch bei den Kindern hervorzurufen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Betroffener das veränderte Gen an eines seiner Kinder weiterreicht, liegt bei 1:2 (50%).
Dieser Erbgang spielt soweit bekannt nur bei zwei NBIA-Erkrankungen eine Rolle: Neuroferritinopathie wird immer autosomal-dominant vererbt und bei MPAN, die in der Regel autosomal-rezessiv vererbt wird, wurde dieser Erbgang in einigen Fällen auch nachgewiesen. Lesen Sie dazu auch den Beitrag: „MPAN kann auch autosomal-dominant vererbt werden„
Neumutation bei BPAN
De Novo Mutationen sind sogenannte Neumutation, d.h. kein Elternteil ist Träger oder selbst betroffen, stattdessen tritt die Veränderung spontan auf. Die Mutation kann in den Keimzellen der Eltern, Spermium oder Eizelle, oder in der frühen Entwicklung der befruchteten Eizelle im Mutterleib neu auftreten. Dies ist bei fast allen BPAN-Betroffenen der Fall:
BPAN geht mit einer dominanten Neumutation im Gen WDR45 im X-Chromosom einher. Dominant heißt auch hier, dass ein defektes Gen ausreicht, um die Krankheit ausbrechen zu lassen.
Da es viel mehr weibliche als männliche Patienten mit BPAN gibt, ist aber davon auszugehen, dass den Mädchen das zusätzlich vorhandene X-Chromosom hilft, den Funktionsverlust des WDR45-Gens etwas besser auszugleichen, während bei Jungen, die ja nur ein X-Chromosom haben, vermutet wird, dass sie oft die Schwangerschaft nicht überleben.
Auch bei BPAN gibt es Ausnahmen: Es sind Einzelfälle von männlichen BPAN-Betroffenen bekannt, bei welchen die Mutation durch X-chromosomal-rezessive Vererbung von der mutationstragenden, aber gesunden Mutter übertragen wurde.
Quellen:
Patientenorientierte Krankheitsbeschreibung aus dem ACHSE Netzwerk (Deutsch)
Das Karyogramm ist gemeinfrei und wurde Wikipedia entnommen: https://de.wikipedia.org/wiki/Karyogramm#/media/File:DNA_human_male_chromosomes.gif
Abbildungen zum autosomal-rezessiven und autosomal-dominanten Erbgang: Kuebi = Armin Kübelbeck – own work, people taken from Image: Autorecessive.svg made by en:User:Cburnett, made with InkScape. PNG-File derived from SVG master, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Autodominant_01.png, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Autodominant_01.png#/media/File:Autorecessive_01.png
Abbildung zur X-chromosomal-dominanten De Novo Mutation: Noah Rusch, mit Gimp zusammengestellt und ergänzt aus zwei Abbildungen (https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=3755086#/media/File:X-chromosomal-dominant-Vater.png und https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=3755086#/media/File:X-chromosomal-dominant-Mutter.png) von Kuebi = Armin Kübelbeck, CC BY-SA 3.0
