Zwischenergebnisse von vier BPAN-Forschungsprojekten veröffentlicht
Die NBIA Disorders Association, unsere Schwesterorganisation in den USA, berichtet in ihrem Herbst- Newsletter über die bislang erzielten Fortschritte in vier Forschungsprojekten zur Beta-Propeller-Protein-assoziierten Neurodegeneration (BPAN). BPAN, eine der häufigsten NBIA-Erkrankungen, wird von Mutationen im Gen WDR 45 auf dem X-Chromosom verursacht. Ein Großteil der BPAN-Forschung konzentriert sich dabei insbesondere auf die Rolle der Autophagie in der Krankheitsentstehung und als Ansatzpunkt für mögliche Therapien. Autophagie ist ein Vorgang, bei dem beschädigte Zellbestandteile wie z.B. Proteine innerhalb der Zelle wiederaufbereitet und Abfallstoffe entsorgt werden. Dieses innerzelluläre Recycling- und Müllentsorgungsverfahren könnte bei BPAN defekt sein und so die Kaskade von Eisenakkumulation und Neurodegeneration auslösen. Auch die Rolle des Eisens bei BPAN wird in einigen der Studien genauer unter die Lupe genommen. Die Projekte erhielten jeweils ein Förderstipendium der NBIA Disorders Association. Nachstehend fassen wir das Wichtigste zusammen:
Niederländisches Forschungsteam untersucht die Auswirkungen von Genmutationen auf Patienten
2018 hat Dr. Mario Mauthe (siehe Bild) von der NBIA Disorders Association eine Förderung in Höhe von 45.000 Dollar für ein BPAN-Projekt erhalten. Sein Forschungsteam an der Universität Groningen in den Niederlanden untersucht, was die Eisenanreicherung bei BPAN verursacht und wie das Eisen sich auf die Krankheitssymptome auswirkt.
Die Wissenschaftler erforschten zunächst, ob eine WDR45-Mutation die Unterbrechung des zellulären Prozesses der Autophagie verursacht. Sie fragten sich, ob eine gestörte Autophagie die im Gehirn von BPAN-Patienten beobachtete Eisenakkumulation erklären könnte.
Das Team beobachtete, dass ein Ausfall des WDR45-Gens den natürlichen Prozess der Autophagie nicht unterbricht, dass aber mutierte Zellen Defekte in den Mitochondrien, den Energie produzierenden Organellen in den Zellen, aufweisen. Da andere NBIA-Patienten auch Mitochondrien-Defekte haben, könnte dies eine Gemeinsamkeit verschiedener NBIA-Erkrankungen sein.
Mauthes Team untersucht, ob das defekte Gen Probleme bei mitochondrialer Autophagie zeigt. Es bedarf weiterer Forschung, um ihre Hypothese zu stützen und zu verstehen, warum dieser Defekt auftritt und ob seine Behandlung ein nützlicher Weg zu künftigen Therapien wäre.
Forschungsgruppe in London entdeckt mögliche Medikamentenkandidaten zur Behandlung von BPAN
Robin Ketteler (siehe Bild), Professor für translationale Zell-Biologie am University College London (UCL), erhielt 2019 eine Förderung der NBIA Disorders Association. Er ist Experte für die Entdeckung von Wirkstoffen mit Arzneimittelpotential. Sein Team setzte innovative Screening-Technologien ein, um Tausende von niedermolekularen Verbindungen daraufhin zu prüfen, welche davon die Autophagie in einem neuronalen BPAN-Zellmodell wiederherstellen könnten.
Das verwendete BPAN-Zellmodell war in einem ebenfalls von der NBIA Disorders Association geförderten Vorläuferprojekt von den UCL-Kollegen Professor Manju Kurian und Dr. Apostolos Papandreou seit 2014 entwickelt worden. Mit modernsten technischen Verfahren untersuchten sie es, um Unterschiede zu gesunden Zellen zu erkennen und fanden in den BPAN-Neuronen abnorme Mengen von Genen und Proteinen, die im Eisenstoffwechsel eine Rolle spielen.
In Zusammenarbeit mit Kurian und Papandreou konnte Kettelers Forschungsgruppe jetzt beim Wirkstoffscreening mehrere Moleküle identifizieren, die in der Lage waren, die Autophagie zu verbessern und nun für die nächste Teststufe in Frage kommen. Einige dieser Verbindungen sind bereits von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA als Medikamente zum Einsatz bei anderen Krankheiten zugelassen.
Die nächsten Schritte sollen sicherstellen, dass diese Moleküle auch in der komplexeren Umgebung des Gehirns wirken und die Hirnregionen erreichen können, die am meisten Unterstützung benötigen. Zu diesem Zweck plant Kettelers Forschungsgruppe die Entwicklung von Gewebemodellen von BPAN unter Verwendung dreidimensionaler Zellmodelle. Ketteler bemüht sich derzeit um zusätzliche Fördermittel für eine Fortsetzung dieser Forschung.
BPAN Forschung zeigt auf, wie sich Eisen im Gehirn anreichert
Im September 2018 vergab die NBIA Disorders Association ihr erstes Stipendium zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses in Höhe von 150.000 Dollar an Dr. Young-Ah Seo (siehe Bild), Assistenzprofessorin für Ernährungsbiochemie an der Universität Michigan in Ann Arbor. Das zweijährige Stipendium sollte im August 2020 auslaufen, wird aber wegen einer Forschungspause während der COVID-19-Pandemie um 12 Monate verlängert.
Seo untersucht, wie eine Mutation im WDR45-Gen bei Personen mit BPAN zu Eisenakkumulation und Zellschäden führt. Ihrem Team ist es gelungen, ein Zellmodell von BPAN zu generieren, in dem das WDR45-Gen gelöscht ist. Anhand dieser Zell-Linie konnte das Team feststellen, dass der Verlust von WDR45 zu signifikanten Veränderungen in den zellulären Abläufen führt, die Eisen regulieren, was zur Eisenanreicherung im Zellmodell führt. Dadurch entstehen toxische instabile Moleküle, sogenannte Sauerstoffradikale, die leicht reagieren und so oxidativen Stress und Zellschäden im Zellmodell verursachen.
Zusammengefasst legen die bisherigen Ergebnisse den Schluss nahe, dass eine fehlerhafte Eisenregulierung bei BPAN-Patienten der Grund für die Eisenanreicherung im Gehirn sein könnte. Die Eisenakkumulation wiederum führt zu oxidativem Stress und Zellschäden und trägt wahrscheinlich so zu der bei BPAN-Patienten beobachteten Neurodegeneration bei. Das Team um Seo sucht nach molekulären Zielen, um den Eisenspiegel im Zellmodell senken zu können. Sobald das Projekt abgeschlossen ist, könnte es auf potenzielle Therapien für BPAN hinweisen.
Studie eröffnet neue Wege zum Verständnis und zur Behandlung von BPAN
Eine kürzlich abgeschlossene BPAN-Studie unter der Leitung von Dr. Hong Zhang (siehe Bild) hat zu einem neuen Verständnis darüber geführt, wie ein Gendefekt BPAN verursacht und wie er korrigiert werden könnte. Zhang ist Gastprofessor an der Medizinischen Schule der Universität von Massachusetts und Forscher am Institut für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Peking. Er und sein Team arbeiten nun auf der Grundlage der Studienergebnisse an einer Behandlungsstrategie für BPAN.
Gefördert wurde das Projekt von der NBIA Disorders Association und der University of Pennsylvania, die jährlich ein Benefiz-Radrennen zugunsten Seltener Erkrankungen organisiert und den pro Patientenorganisation gesammelten Betrag jeweils verdoppelt. So kamen 2017 und 2018 für die BPAN-Forschung mehr als 102.000 $ für zusammen, die an Dr. Zhang vergeben werden konnten. Erste Veröffentlichungen aus dem Projekt liegen bereits vor.
Auch Zhang und sein Team konzentrierten sich darauf, die Ursachen für neuronale Schäden bei BPAN zu identifizieren. Sie stellten eine Störung der Autophagie durch eine Mutation im WDR45-Gen und -Protein fest. Zhang erzeugte Mausmodelle mit deaktiviertem (Knockout) oder fehlendem Wdr45-Gen im zentralen Nervensystem. Das Team untersuchte auch ein eng verwandtes Gen, WDR45b, das eine weitere neurologische Krankheit, die mit geistiger Behinderung einhergeht, verursacht. Diese Mäuse schnitten bei Lern- und Gedächtnistests schlecht ab.
Zhang und sein Team machten eine wichtige Beobachtung zum fehlerhaften Autophagie-Prozess. Bei normalen Zellen sind die Abfallstoffe in der Zelle in einen kleinen Beutel, ein so genanntes Autophagosom, eingewickelt. Das Autophagosom transportiert den Abfall dann durch die Zelle bis zu einem anderen Beutel, dem so genannten Lysosom. Dort verschmilzt das Autophagosom mit dem Lysosom, und der Abfall wird dann abgebaut und recycelt.
In den Nervenzellen, denen die Proteine WDR45 und WDR45b fehlten, stellte Zhangs Team jedoch fest, dass die Abfallstoffe zwar von den Autophagosomen aufgenommen wurden, die Autophagosomen sich aber nicht mit den Lysosomen zum Entladen und Recyceln verbinden konnten. Um diese Funktionsstörung zu beheben, versuchten die Forscher, die Störungsstelle zu umgehen. Sie fanden heraus, dass sie durch die Hemmung der Modifikation eines anderen Proteins, der O-GlcNAcyclation von SNAP29, die Autophagiedefekte in Zellen mit WDR45/45B-Mutation umkehren konnten. Zhang ist der Ansicht, dass dieser Befund einen vielversprechenden Weg für eine Behandlung aufzeigt.
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